Амиду защищало семь легионов (к тому времени численность легиона составляла около тысячи человек) и значительный отряд конницы, примерно 10 тысяч воинов. Римляне дважды отбивали штурмы, а галльский легион сделал удачную вылазку и сжег вражеские осадные машины. Персы принудили гарнизон капитулировать только после того, как насыпали вал, превышавший высоту крепостных стен, с которых согнали легионеров градом копий, стрел и камней.
Разъяренный потерей 30 тысяч воинов под стенами этой крепости, Шапур приказал истребить всех защитников и горожан Амиды, но ему пришлось отступить назад, поскольку в горах началась зима.
В следующем, 359 году персидская армия вторглась в римскую Месопотамию. Император Констанций приказал гарнизонам оставить ее крепости, в том числе сильные Карры, сжечь все запасы и применять против врага тактику «выжженной земли». Наступающие персы взяли на границе крепости Сингару и Безабду. Однако армия «царя царей» неожиданно застряла перед крепостью Вирта, гарнизон которой сдаваться не желал и сражался доблестно.
Прибывший на театр войны с большими силами император Констанций попытался, было вернуть пограничную крепость Безабду. Римляне попытались разрушить ее стены с помощью гигантского тарана, которым персы (по преданию) проломили стены Антиохйи в 260 году. Но защитники Безабды смогли в ходе вылазки сжечь и большую часть неприятельских осадных машин, и осадные валы, устроенные из дерева и земли. А железный конец тарана в виде бараньей головы был пойман со стены сетью, приподнят над землей и долго бездействовал, пока его не удалось вызволить из сети.
Новый правитель Рима Юлиан действовал решительнее своего предшественника. Собрав армию в 65 тысяч человек (кроме римлян, в ее состав вошли войска армянского царя Аршака, союзные скифские племена и отряды местных сарацинских — арабских правителей), император предпринял поход на Персию. Вниз по Евфрату медленно двигался флот из 1100 различных судов с припасами и стенобитными машинами в разобранном виде.
Армия «царя царей» Шапура II отступила перед таким сильным противником. Римляне взяли крепости Анафу, Майозамальху, Пирисабору и ряд других. Большое сражение состоялось недалеко от персидской столицы Ктесифоны, в том месте, где канал соединял Евфрат с Тигром. Римляне одержали уверенную победу, а их противник потерял две с половиной тысячи воинов. По всей вероятности, персы, поняв, что сражение проиграно, заранее отступили. В противном случае их потери были бы более значительны.
После этой победы удача отвернулась от императора Юлиана. Персы сожгли почти весь его флот, и большая армия лишилась припасов. Римлянам пришлось отступить. Вскоре в одном из боев Юлиан получил тяжелое ранение копьем и умер. По свидетельству римского историка Аммиана Марцеллина, участвовавшего в том неудачном походе на Персию, последними словам»: умирающего императора были: «Не надо оплакивать государя, который, уходит в небо, к звездам».
Преемник императора на троне Иовиан осознал всю безвыходность положения отступавшей римской армии, страдавшей от нехватки продовольствия и воды, постоянно сокращавшейся под ударами персидской конницы; Иовиан поспешил заключить с Персией мир, уступив ей часть Месопотамии с городами Нисибис и Сингара.